Penicilinas
A fundação da antibioticoterapia: das penicilinas naturais às aminopenicilinas
1. Introdução
As penicilinas constituem a classe de antibióticos mais antiga e uma das mais importantes na prática pediátrica. Desde sua descoberta, revolucionaram o tratamento de infecções bacterianas e permanecem como primeira escolha para diversas condições clínicas em pediatria. Este módulo aborda as penicilinas naturais (cristalina, procaína, benzatina e oral), as aminopenicilinas (amoxicilina e ampicilina) e suas associações com inibidores de beta-lactamase (amoxicilina-clavulanato e ampicilina-sulbactam).
O conhecimento aprofundado desta classe é fundamental para o residente de pediatria, considerando que as penicilinas são frequentemente os antimicrobianos de primeira linha para infecções comunitárias e hospitalares em crianças. A compreensão de seu espectro de ação, farmacocinética, posologia e perfil de segurança permite a prescrição racional e o uso adequado destes medicamentos essenciais.
2. Breve Histórico
A história das penicilinas representa um dos marcos mais significativos da medicina moderna. Em 1928, Alexander Fleming observou que o fungo Penicillium notatum inibia o crescimento de colônias de Staphylococcus aureus em suas placas de cultura. Contudo, foi apenas em 1940 que Howard Florey e Ernst Boris Chain conseguiram purificar a penicilina em quantidade suficiente para uso clínico, trabalho que lhes rendeu o Prêmio Nobel de Medicina em 1945, compartilhado com Fleming.
A penicilina G (benzilpenicilina) foi o primeiro antibiótico beta-lactâmico utilizado clinicamente, salvando incontáveis vidas durante a Segunda Guerra Mundial. Nas décadas seguintes, modificações químicas da molécula original permitiram o desenvolvimento de penicilinas com diferentes propriedades: a ampicilina (1961) ampliou o espectro para gram-negativos, enquanto a amoxicilina (1972) ofereceu melhor biodisponibilidade oral. A associação com inibidores de beta-lactamase, como o ácido clavulânico (década de 1980), representou estratégia importante para contornar mecanismos de resistência bacteriana.
3. Características Farmacológicas de Relevância Clínica
3.1 Mecanismo de Ação
As penicilinas são antibióticos bactericidas que atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana. Ligam-se às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs - Penicillin-Binding Proteins), enzimas essenciais para a transpeptidação durante a formação do peptidoglicano. Essa inibição resulta em enfraquecimento da parede celular, lise osmótica e morte bacteriana.
O efeito bactericida é tempo-dependente, ou seja, a eficácia antimicrobiana correlaciona-se com o tempo em que a concentração do fármaco permanece acima da concentração inibitória mínima (CIM) do patógeno. O parâmetro farmacodinâmico mais importante é o T>CIM (tempo acima da CIM), que idealmente deve ser superior a 50% do intervalo entre doses para efeito bacteriostático e acima de 70% para efeito bactericida máximo.
3.2 Farmacocinética
Penicilinas Naturais
| Parâmetro | Penicilina Cristalina | Penicilina Procaína | Penicilina Benzatina |
|---|---|---|---|
| Via de administração | IV | IM | IM |
| Pico sérico | 30 min | 1-4 h | 12-24 h |
| Meia-vida | 30-60 min | 30-60 min | Liberação prolongada |
| Duração da ação | 4-6 h | 12-24 h | 2-4 semanas |
| Ligação proteica | 60% | 60% | 60% |
A penicilina cristalina (penicilina G aquosa) é a forma mais potente, porém com meia-vida curta, exigindo administração a cada 4-6 horas. A penicilina procaína é uma suspensão de liberação lenta que mantém níveis séricos por 12-24 horas. A penicilina benzatina é um sal de depósito que libera penicilina G lentamente por 2-4 semanas, sendo utilizada para profilaxia de febre reumática e tratamento de sífilis.
A penicilina V (fenoximetilpenicilina) é a formulação oral, com biodisponibilidade de 60-70%, sendo mais estável em meio ácido que a penicilina G.
Aminopenicilinas
| Parâmetro | Ampicilina | Amoxicilina |
|---|---|---|
| Biodisponibilidade oral | 30-50% | 75-90% |
| Efeito dos alimentos | Reduz absorção | Não afeta |
| Meia-vida | 1-1,5 h | 1-1,5 h |
| Penetração no LCR | Boa (meninges inflamadas) | Moderada |
| Excreção | Renal (70-80%) | Renal (60-70%) |
A amoxicilina possui biodisponibilidade oral superior à ampicilina e não sofre interferência significativa dos alimentos, tornando-a preferível para tratamento ambulatorial. A ampicilina mantém importância para uso parenteral e em situações que requerem boa penetração liquórica.
Associações com Inibidores de Beta-lactamase
O ácido clavulânico e o sulbactam são inibidores “suicidas” de beta-lactamases, ligando-se irreversivelmente a essas enzimas e protegendo a penicilina associada da degradação. Possuem atividade antibacteriana intrínseca limitada, mas restauram a eficácia das penicilinas contra bactérias produtoras de beta-lactamase.
| Parâmetro | Amoxicilina-Clavulanato | Ampicilina-Sulbactam |
|---|---|---|
| Proporção | 7:1 a 14:1 | 2:1 |
| Via | VO, IV | IV, IM |
| Meia-vida | 1 h | 1 h |
| Excreção | Renal | Renal |
4. Principais Usos Clínicos e Bactérias Sensíveis/Resistentes
4.1 Espectro de Cobertura
Penicilinas Naturais
Bactérias sensíveis:
- Streptococcus pyogenes (grupo A) - sensibilidade mantida
- Streptococcus agalactiae (grupo B)
- Streptococcus pneumoniae (cepas sensíveis, CIM ≤0,06 μg/mL)
- Treponema pallidum (sífilis)
- Neisseria meningitidis (maioria das cepas)
- Listeria monocytogenes
- Anaeróbios acima do diafragma (Peptostreptococcus, Actinomyces)
Bactérias resistentes:
- Staphylococcus aureus (maioria produz penicilinase)
- Enterobactérias
- Pseudomonas aeruginosa
- Bacteroides fragilis
Aminopenicilinas (Ampicilina/Amoxicilina)
Espectro adicional em relação às penicilinas naturais:
- Haemophilus influenzae (cepas não produtoras de beta-lactamase)
- Escherichia coli (cepas sensíveis)
- Proteus mirabilis
- Salmonella spp.
- Enterococcus faecalis
Associações com Inibidores de Beta-lactamase
Espectro adicional:
- Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)
- Haemophilus influenzae produtor de beta-lactamase
- Moraxella catarrhalis
- Anaeróbios, incluindo Bacteroides fragilis
- Klebsiella pneumoniae (algumas cepas)
4.2 Indicações Principais em Pediatria
| Indicação | Primeira Escolha | Alternativa |
|---|---|---|
| Faringoamigdalite estreptocócica | Amoxicilina | Penicilina Benzatina (dose única) |
| Otite média aguda | Amoxicilina | Amoxicilina-Clavulanato |
| Sinusite bacteriana aguda | Amoxicilina | Amoxicilina-Clavulanato |
| Pneumonia comunitária típica | Amoxicilina, Penicilina Cristalina | Ampicilina |
| Celulite/Erisipela | Cefalosporinas de 1ª geração | Amoxicilina-Clavulanato |
| Meningite por S. pneumoniae sensível | Cefalosporinas de 3ª geração | Ampicilina |
| Meningite por Listeria | Ampicilina | - |
| Sífilis congênita | Penicilina Cristalina | Penicilina Procaína |
| Profilaxia de febre reumática | Penicilina Benzatina | Penicilina V |
| Infecções por anaeróbios (mordeduras) | Amoxicilina-Clavulanato | Ampicilina-Sulbactam |
| Infecções intra-abdominais | Ampicilina-Sulbactam | - |
4.3 Padrões de Resistência Relevantes
A resistência às penicilinas ocorre por três mecanismos principais:
-
Produção de beta-lactamases: Mecanismo mais comum, presente em >90% dos S. aureus e em proporção crescente de H. influenzae e M. catarrhalis.
-
Alteração das PBPs: Mecanismo de resistência do S. pneumoniae e do Enterococcus. No pneumococo, resulta em resistência graduada (intermediária ou alta).
-
Diminuição da permeabilidade: Importante em gram-negativos.
Dados epidemiológicos relevantes para o Brasil:
- S. pneumoniae: 20-30% de resistência intermediária à penicilina em isolados invasivos
- H. influenzae: 15-20% produtores de beta-lactamase
- S. aureus comunitário: >90% resistentes à penicilina, porém maioria sensível à oxacilina
5. Principais Regimes Terapêuticos
5.1 Penicilinas Naturais
| Indicação | Dose | Intervalo | Via | Duração |
|---|---|---|---|---|
| Penicilina Cristalina | ||||
| Meningite pneumocócica (sensível) | 250.000-400.000 UI/kg/dia | 4/4h | IV | 10-14 dias |
| Pneumonia comunitária | 150.000-200.000 UI/kg/dia | 6/6h | IV | 7-10 dias |
| Sífilis congênita | 100.000-150.000 UI/kg/dia | 12/12h (≤7 dias) ou 8/8h (>7 dias) | IV | 10 dias |
| Penicilina Benzatina | ||||
| Faringoamigdalite estreptocócica | <20 kg: 600.000 UI; ≥20 kg: 1.200.000 UI | Dose única | IM | - |
| Profilaxia febre reumática | Idem acima | 21/21 dias | IM | Conforme protocolo |
| Penicilina V | ||||
| Faringoamigdalite estreptocócica | 25.000-50.000 UI/kg/dia (ou 250-500 mg/dose) | 8/8h ou 12/12h | VO | 10 dias |
| Profilaxia febre reumática | 250 mg | 12/12h | VO | Contínuo |
5.2 Aminopenicilinas
| Indicação | Dose | Intervalo | Via | Duração |
|---|---|---|---|---|
| Amoxicilina | ||||
| Otite média aguda | 80-90 mg/kg/dia | 8/8h ou 12/12h | VO | 10 dias |
| Sinusite bacteriana | 80-90 mg/kg/dia | 8/8h ou 12/12h | VO | 10-14 dias |
| Pneumonia comunitária (ambulatorial) | 80-90 mg/kg/dia | 8/8h ou 12/12h | VO | 7-10 dias |
| Faringoamigdalite estreptocócica | 50 mg/kg/dia (máx. 1g/dia) | 12/12h ou 24/24h | VO | 10 dias |
| Ampicilina | ||||
| Meningite por Listeria | 300-400 mg/kg/dia | 6/6h | IV | 21 dias |
| Pneumonia comunitária (hospitalar) | 150-200 mg/kg/dia | 6/6h | IV | 7-10 dias |
| Endocardite enterocócica | 200-300 mg/kg/dia | 4/4h ou 6/6h | IV | 4-6 semanas |
5.3 Associações com Inibidores de Beta-lactamase
| Indicação | Dose | Intervalo | Via | Duração |
|---|---|---|---|---|
| Amoxicilina-Clavulanato | ||||
| OMA com falha terapêutica | 80-90 mg/kg/dia (componente amoxicilina) | 8/8h ou 12/12h | VO | 10 dias |
| Sinusite com falha terapêutica | 80-90 mg/kg/dia | 8/8h ou 12/12h | VO | 10-14 dias |
| Pneumonia comunitária (suspeita de resistência) | 80-90 mg/kg/dia | 12/12h | VO | 7-10 dias |
| Mordeduras (cão/gato/humano) | 50 mg/kg/dia | 8/8h ou 12/12h | VO | 5-7 dias (profilaxia) ou 10-14 dias (tratamento) |
| Infecções de pele e partes moles | 50 mg/kg/dia | 8/8h ou 12/12h | VO | 7-10 dias |
| Ampicilina-Sulbactam | ||||
| Infecções intra-abdominais | 200 mg/kg/dia (componente ampicilina) | 6/6h | IV | 7-14 dias |
| Pneumonia aspirativa | 200 mg/kg/dia | 6/6h | IV | 10-14 dias |
| Infecções graves de partes moles | 200 mg/kg/dia | 6/6h | IV | 10-14 dias |
5.4 Ajustes em Situações Especiais
Insuficiência Renal
| Fármaco | ClCr 30-50 mL/min | ClCr 10-30 mL/min | ClCr <10 mL/min |
|---|---|---|---|
| Penicilina Cristalina | 100% dose, 6/6h | 75% dose, 6/6h | 50% dose, 8/8h |
| Ampicilina | 100% dose | 100% dose, 8/8h | 100% dose, 12/12h |
| Amoxicilina | 100% dose | 50-75% dose | 50% dose, 24/24h |
| Amoxicilina-Clavulanato | 100% dose | 50% dose, 12/12h | 50% dose, 24/24h |
Neonatos
| Fármaco | Idade/Peso | Dose | Intervalo |
|---|---|---|---|
| Penicilina Cristalina | ≤7 dias, <2kg | 50.000 UI/kg/dose | 12/12h |
| ≤7 dias, ≥2kg | 50.000 UI/kg/dose | 8/8h | |
| >7 dias, <2kg | 50.000 UI/kg/dose | 8/8h | |
| >7 dias, ≥2kg | 50.000 UI/kg/dose | 6/6h | |
| Ampicilina | ≤7 dias | 50-100 mg/kg/dose | 12/12h |
| >7 dias | 50-100 mg/kg/dose | 8/8h | |
| Meningite | 100 mg/kg/dose | Conforme idade |
6. Principais Efeitos Colaterais e Cuidados Clínicos
6.1 Reações Adversas
Comuns (>1%)
- Gastrointestinais: Diarreia (especialmente amoxicilina-clavulanato), náuseas, vômitos
- Cutâneas: Exantema maculopapular (5-10%, mais frequente com ampicilina/amoxicilina)
- Dor no local da injeção: Penicilinas IM
Incomuns (0,1-1%)
- Candidíase oral ou vaginal
- Elevação transitória de transaminases
- Eosinofilia
Raras (<0,1%)
- Reações de hipersensibilidade:
- Anafilaxia (0,01-0,05%): Urticária, angioedema, broncoespasmo, hipotensão
- Doença do soro
- Nefrite intersticial
- Anemia hemolítica (teste de Coombs positivo)
- Neurotoxicidade: Convulsões (doses elevadas, especialmente com insuficiência renal)
- Hematológicas: Neutropenia, trombocitopenia (uso prolongado)
- Colite pseudomembranosa: Associada ao Clostridioides difficile
6.2 Alertas de Segurança Específicos
Reação cruzada entre penicilinas:
- Pacientes alérgicos a uma penicilina devem ser considerados alérgicos a todas as penicilinas
- Reatividade cruzada com cefalosporinas: 1-2% (dados atuais sugerem menor que estimativas históricas)
- Carbapenêmicos: reatividade cruzada muito baixa (<1%)
Exantema por aminopenicilinas e mononucleose:
- Ampicilina e amoxicilina causam exantema em 70-100% dos pacientes com mononucleose infecciosa
- Não representa alergia verdadeira às penicilinas
- Mecanismo: provável interação com linfócitos ativados pelo EBV
Síndrome de Hoigné:
- Reação pseudoalérgica à penicilina procaína
- Manifestações: ansiedade, alucinações, sensação de morte iminente
- Autolimitada, duração de minutos a horas
- Não contraindica uso futuro de penicilinas
6.3 Contraindicações
- Absolutas: História de anafilaxia ou reação grave a qualquer penicilina
- Relativas: História de reação alérgica não grave (avaliar risco-benefício e considerar dessensibilização se necessário)
6.4 Interações Medicamentosas Relevantes
| Interação | Mecanismo | Conduta |
|---|---|---|
| Metotrexato | Redução da excreção renal | Monitorar toxicidade do metotrexato |
| Anticoagulantes orais | Alteração da flora intestinal | Monitorar INR |
| Contraceptivos orais | Possível redução da eficácia | Orientar método adicional |
6.5 Monitorização
Uso prolongado (>2 semanas):
- Hemograma (neutropenia, eosinofilia)
- Função renal
- Função hepática (especialmente amoxicilina-clavulanato)
Doses elevadas de penicilina cristalina:
- Monitorar sinais de neurotoxicidade (especialmente se insuficiência renal)
- Atenção ao aporte de sódio (1,7 mEq Na+ por milhão de unidades)
7. Conclusão
As penicilinas permanecem como antimicrobianos fundamentais na prática pediátrica, oferecendo eficácia comprovada, perfil de segurança bem estabelecido e custo acessível. O conhecimento detalhado de suas propriedades farmacológicas, espectro de ação e posologia adequada permite ao residente de pediatria utilizá-las de forma racional e segura.
Pontos-chave para a prática clínica:
- Penicilinas naturais continuam sendo primeira escolha para infecções estreptocócicas e sífilis
- Amoxicilina é preferível à ampicilina por via oral devido à melhor biodisponibilidade
- Doses elevadas de amoxicilina (80-90 mg/kg/dia) são recomendadas para otite e sinusite, visando cobertura de pneumococos com resistência intermediária
- Associações com inibidores de beta-lactamase devem ser reservadas para situações específicas (falha terapêutica, mordeduras, infecções polimicrobianas)
- Reações alérgicas verdadeiras são menos comuns que historicamente estimado; investigação adequada evita rotulação incorreta
- A eficácia é tempo-dependente — fracionamento adequado das doses é mais importante que doses elevadas
O uso criterioso das penicilinas, respeitando indicações precisas e evitando uso desnecessário, contribui para a preservação desta classe essencial de antimicrobianos frente ao desafio crescente da resistência bacteriana.
8. Referências
-
AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Red Book: 2024-2027 Report of the Committee on Infectious Diseases. 33. ed. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics, 2024. Disponível em: https://publications.aap.org/redbook
-
BRADLEY, J. S. et al. The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, v. 53, n. 7, p. e25-e76, 2011. Disponível em: https://academic.oup.com/cid/article/53/7/e25/424286
-
GILBERT, D. N. et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2024. 54. ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy Inc., 2024.
-
KIMBERLIN, D. W. et al. Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women with Active Genital Herpes Lesions. Pediatrics, v. 131, n. 2, p. e635-e646, 2013.
-
LIEBERTHAL, A. S. et al. The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Pediatrics, v. 131, n. 3, p. e964-e999, 2013. Disponível em: https://publications.aap.org/pediatrics/article/131/3/e964/30912
-
SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA. Departamento Científico de Infectologia. Antimicrobianos na Prática Clínica Pediátrica: Guia Prático. 4. ed. Rio de Janeiro: SBP, 2022. Disponível em: https://www.sbp.com.br/publicacoes/
-
SHULMAN, S. T. et al. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, v. 55, n. 10, p. e86-e102, 2012. Disponível em: https://academic.oup.com/cid/article/55/10/e86/321183
-
WALD, E. R. et al. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Acute Bacterial Sinusitis in Children Aged 1 to 18 Years. Pediatrics, v. 132, n. 2, p. e364-e381, 2013. Disponível em: https://publications.aap.org/pediatrics/article/132/2/e364/31402
Última atualização: Dezembro 2025