Módulo 2

Cefalosporinas

Das gerações à prática: espectro progressivo e indicações estratégicas

CefalexinaCefazolinaCefuroximaCeftriaxonaCefotaximaCeftazidimaCefepima
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Escherichia coli - caricatura ilustrada de bactéria com expressão assustada

1. Introdução

As cefalosporinas constituem uma das classes de antibióticos mais utilizadas na prática pediátrica, tanto em ambiente ambulatorial quanto hospitalar. Derivadas do fungo Cephalosporium acremonium, compartilham com as penicilinas o núcleo beta-lactâmico, porém apresentam maior estabilidade frente a diversas beta-lactamases e espectro de ação progressivamente mais amplo conforme as gerações.

Este módulo aborda as cefalosporinas de 1ª a 4ª geração disponíveis e utilizadas na rotina do Hospital Regional de Taguatinga: cefalexina e cefazolina (1ª geração), cefuroxima (2ª geração), ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima (3ª geração), e cefepima (4ª geração). A compreensão das diferenças entre as gerações quanto ao espectro antimicrobiano, farmacocinética e indicações clínicas é fundamental para a seleção racional destes antimicrobianos.

2. Breve Histórico

A história das cefalosporinas teve início em 1945, quando o médico italiano Giuseppe Brotzu isolou o fungo Cephalosporium acremonium de águas residuais próximas a um esgoto na Sardenha. Brotzu observou que extratos do fungo inibiam o crescimento de diversas bactérias, incluindo Salmonella typhi.

Em 1948, Brotzu enviou amostras do fungo para Howard Florey em Oxford, onde Edward Abraham e Guy Newton isolaram a cefalosporina C em 1955. A partir dessa molécula, foram desenvolvidas as cefalosporinas semissintéticas. A cefalotina, primeira cefalosporina de uso clínico, foi introduzida em 1964. A cefalexina (1967) foi a primeira cefalosporina oral eficaz.

As gerações subsequentes surgiram nas décadas seguintes: 2ª geração nos anos 1970, 3ª geração nos anos 1980 (incluindo a ceftriaxona em 1982), e 4ª geração nos anos 1990. Cada nova geração trouxe modificações químicas que ampliaram o espectro contra gram-negativos, porém frequentemente às custas de menor atividade contra gram-positivos.

3. Características Farmacológicas de Relevância Clínica

3.1 Mecanismo de Ação

As cefalosporinas, assim como todas os beta-lactâmicos, atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana. Ligam-se às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs), inibindo a transpeptidação necessária para a formação do peptidoglicano. O resultado é uma parede celular defeituosa, que leva à lise osmótica e morte bacteriana.

O efeito bactericida é tempo-dependente (T>CIM), similar às penicilinas. Para máxima eficácia bactericida, a concentração sérica deve permanecer acima da CIM por pelo menos 60-70% do intervalo entre doses. Este conceito é fundamental para definir posologia e intervalos de administração.

3.2 Classificação por Gerações

A classificação em gerações reflete a evolução do espectro antimicrobiano:

GeraçãoCaracterísticas PrincipaisRepresentantes no HRT
1ªMelhor atividade contra gram-positivos (exceto enterococos e MRSA); atividade limitada contra gram-negativosCefalexina (VO), Cefazolina (IV/IM)
2ªEspectro expandido para gram-negativos; mantém atividade contra gram-positivosCefuroxima (VO/IV)
3ªExcelente atividade contra gram-negativos; menor atividade contra gram-positivos, exceto pneumococo; boa penetração no SNCCeftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima
4ªEspectro ampliado (gram-positivos e gram-negativos); estabilidade contra beta-lactamases cromossômicas (AmpC)Cefepima

3.3 Farmacocinética

Cefalosporinas de 1ª Geração

ParâmetroCefalexinaCefazolina
Via de administraçãoVOIV, IM
Biodisponibilidade oral90-95%-
Pico sérico1 h30 min (IV)
Meia-vida0,5-1,2 h1,8-2,2 h
Ligação proteica10-15%80-85%
Penetração no LCRNãoNão
ExcreçãoRenal (>90%)Renal (>90%)

Cefalosporinas de 2ª Geração

ParâmetroCefuroxima (axetil) VOCefuroxima IV
Biodisponibilidade oral37-52% (aumenta com alimentos)-
Meia-vida1-1,5 h1-1,5 h
Penetração no LCRLimitadaModerada (meninges inflamadas)
ExcreçãoRenal (>90%)Renal (>90%)

Cefalosporinas de 3ª Geração

ParâmetroCeftriaxonaCefotaximaCeftazidima
ViaIV, IMIV, IMIV, IM
Meia-vida6-9 h1-1,5 h1,5-2 h
Ligação proteica85-95%30-40%10-17%
Penetração no LCRExcelenteExcelenteExcelente
ExcreçãoBiliar (40%) + Renal (60%)Renal (>90%)Renal (>90%)
Intervalo usual12/12h ou 24/24h6/6h ou 8/8h8/8h

Destaque - Ceftriaxona:

  • Meia-vida longa permite dose única diária na maioria das indicações
  • Excreção parcialmente biliar: não requer ajuste em insuficiência renal leve/moderada
  • Contraindicação em neonatos: Pode deslocar bilirrubina da albumina; risco de kernicterus
  • Não administrar com soluções contendo cálcio em neonatos (precipitação)

Cefalosporinas de 4ª Geração

ParâmetroCefepima
ViaIV, IM
Meia-vida2 h
Ligação proteica16-19%
Penetração no LCRBoa (meninges inflamadas)
ExcreçãoRenal (>85%)
Intervalo usual8/8h ou 12/12h

4. Principais Usos Clínicos e Bactérias Sensíveis/Resistentes

4.1 Espectro de Cobertura por Geração

1ª Geração (Cefalexina, Cefazolina)

Bactérias sensíveis:

  • Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)
  • Staphylococcus epidermidis sensível à meticilina
  • Streptococcus pyogenes (grupo A)
  • Streptococcus agalactiae (grupo B)
  • Streptococcus pneumoniae (maioria das cepas)
  • Escherichia coli (cepas comunitárias sensíveis)
  • Klebsiella pneumoniae (cepas sensíveis)
  • Proteus mirabilis

Bactérias resistentes:

  • Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)
  • Enterococcus spp.
  • Listeria monocytogenes
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Haemophilus influenzae (atividade variável)
  • Anaeróbios (exceto alguns cocos gram-positivos)
  • Enterobactérias produtoras de ESBL

2ª Geração (Cefuroxima)

Espectro adicional em relação à 1ª geração:

  • Haemophilus influenzae (incluindo produtores de beta-lactamase)
  • Moraxella catarrhalis
  • Neisseria spp.
  • Melhor atividade contra E. coli e Klebsiella

Mantém resistência a:

  • MRSA, Enterococos, Pseudomonas, Listeria

3ª Geração (Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima)

Ceftriaxona e Cefotaxima - espectro similar:

  • Excelente atividade contra Enterobactérias
  • Streptococcus pneumoniae (incluindo resistência intermediária à penicilina)
  • Neisseria meningitidis
  • Haemophilus influenzae
  • Atividade moderada contra S. aureus MSSA
  • Sem atividade contra Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidima - espectro diferenciado:

  • Atividade anti-Pseudomonas (principal diferencial)
  • Menor atividade contra gram-positivos que ceftriaxona/cefotaxima
  • Atividade contra Burkholderia cepacia

Resistentes a todas as 3ª geração:

  • MRSA
  • Enterococcus spp.
  • Listeria monocytogenes
  • Enterobactérias produtoras de ESBL
  • Acinetobacter baumannii (maioria)

4ª Geração (Cefepima)

Vantagens sobre 3ª geração:

  • Mantém atividade contra gram-positivos (similar à 1ª geração)
  • Excelente atividade contra Enterobactérias
  • Atividade anti-Pseudomonas (superior à ceftazidima em alguns estudos)
  • Estabilidade frente a beta-lactamases AmpC (produzidas por Enterobacter, Citrobacter, Serratia)
  • Menor indução de resistência

Resistentes:

  • MRSA
  • Enterococcus spp.
  • Enterobactérias produtoras de ESBL ou carbapenemases
  • Stenotrophomonas maltophilia

4.2 Indicações Principais em Pediatria

IndicaçãoCefalosporina de EscolhaAlternativa
Infecções de pele e partes moles (MSSA)Cefalexina (VO), Cefazolina (IV)Cefuroxima
Profilaxia cirúrgicaCefazolina-
ITU não complicadaCefalexina, CefuroximaCeftriaxona (se grave)
ITU complicada/PielonefriteCeftriaxona, CefotaximaCefepima
Otite média aguda (falha amoxicilina)Ceftriaxona IMCefuroxima
Pneumonia comunitária (hospitalar)CeftriaxonaCefotaxima
Meningite bacterianaCeftriaxona + VancomicinaCefotaxima + Vancomicina
Sepse sem foco definidoCeftriaxona, CefotaximaCefepima
Sepse/Infecção com suspeita de PseudomonasCefepima, CeftazidimaAssociar aminoglicosídeo
Neutropenia febrilCefepimaCeftazidima
Infecções neonatais gravesCefotaximaEvitar ceftriaxona

4.3 Padrões de Resistência Relevantes

Mecanismos de resistência às cefalosporinas:

  1. Beta-lactamases de espectro estendido (ESBL): Hidrolisam cefalosporinas de 1ª a 4ª geração. Produzidas principalmente por E. coli e Klebsiella. Prevalência crescente no Brasil (15-30% em isolados hospitalares).

  2. Beta-lactamases AmpC: Cromossômicas em Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella (grupo ESCPM). Podem ser induzidas durante tratamento com cefalosporinas de 3ª geração. Cefepima mantém atividade.

  3. Alteração de PBPs: Mecanismo do S. pneumoniae resistente e do MRSA.

  4. Diminuição de porinas: Reduz penetração em gram-negativos.

Dados epidemiológicos relevantes:

  • S. pneumoniae: Resistência à ceftriaxona <5% no Brasil (mantém-se como opção para meningite)
  • E. coli comunitária: 10-15% resistentes a cefalosporinas de 1ª geração
  • E. coli hospitalar: 20-30% produtoras de ESBL
  • Pseudomonas aeruginosa: 20-30% resistentes a ceftazidima; 15-25% resistentes a cefepima

5. Principais Regimes Terapêuticos

5.1 Cefalosporinas de 1ª Geração

IndicaçãoDoseIntervaloViaDuração
Cefalexina
Infecções de pele (impetigo, celulite leve)50-100 mg/kg/dia (máx. 4g/dia)6/6h ou 8/8hVO10 dias
ITU não complicada50-100 mg/kg/dia6/6h ou 8/8hVO7 dias
Faringoamigdalite (alternativa)50 mg/kg/dia12/12hVO10 dias
Cefazolina
Infecções de pele moderadas/graves50-100 mg/kg/dia (máx. 6g/dia)8/8hIV7-14 dias
Osteomielite/Artrite séptica (MSSA)100-150 mg/kg/dia8/8hIV4-6 semanas
Profilaxia cirúrgica30 mg/kg (máx. 2g)Dose única pré-opIV-
Endocardite (MSSA)100 mg/kg/dia8/8hIV6 semanas

5.2 Cefalosporinas de 2ª Geração

IndicaçãoDoseIntervaloViaDuração
Cefuroxima axetil (VO)
OMA (alternativa)30 mg/kg/dia (máx. 1g/dia)12/12hVO10 dias
Sinusite30 mg/kg/dia12/12hVO10-14 dias
ITU30 mg/kg/dia12/12hVO7-10 dias
Cefuroxima (IV)
Pneumonia100-150 mg/kg/dia (máx. 6g/dia)8/8hIV7-10 dias
Infecções moderadas75-100 mg/kg/dia8/8hIVConforme indicação

5.3 Cefalosporinas de 3ª Geração

IndicaçãoDoseIntervaloViaDuração
Ceftriaxona
Meningite bacteriana100 mg/kg/dia (máx. 4g/dia)12/12h ou 24/24hIV7-14 dias
Pneumonia comunitária grave50-75 mg/kg/dia (máx. 2g/dia)24/24hIV7-10 dias
ITU complicada/Pielonefrite50-75 mg/kg/dia24/24hIV10-14 dias
OMA (dose única)50 mg/kg (máx. 1g)Dose únicaIM-
Febre tifoide50-75 mg/kg/dia24/24hIV10-14 dias
Sepse75-100 mg/kg/dia12/12h ou 24/24hIV10-14 dias
Cefotaxima
Meningite bacteriana200-300 mg/kg/dia (máx. 12g/dia)6/6h ou 8/8hIV10-14 dias
Sepse neonatal100-150 mg/kg/diaVer tabela neonatalIV10-21 dias
Infecções graves150-200 mg/kg/dia6/6h ou 8/8hIVConforme indicação
Ceftazidima
Infecções por Pseudomonas150 mg/kg/dia (máx. 6g/dia)8/8hIV10-14 dias
Fibrose cística (exacerbação)150-200 mg/kg/dia8/8hIV14-21 dias
Meningite por gram-negativos150 mg/kg/dia8/8hIV21 dias

5.4 Cefalosporinas de 4ª Geração

IndicaçãoDoseIntervaloViaDuração
Cefepima
Neutropenia febril150 mg/kg/dia (máx. 6g/dia)8/8hIVAté resolução
Sepse grave/Choque séptico150 mg/kg/dia8/8hIV10-14 dias
Pneumonia hospitalar100-150 mg/kg/dia8/8h ou 12/12hIV10-14 dias
Meningite150 mg/kg/dia8/8hIV14-21 dias
Infecções por Pseudomonas150 mg/kg/dia8/8hIV10-14 dias
Infecções por Enterobactérias AmpC+100-150 mg/kg/dia8/8hIVConforme indicação

5.5 Ajustes em Situações Especiais

Insuficiência Renal

FármacoClCr 30-50 mL/minClCr 10-30 mL/minClCr <10 mL/min
Cefalexina100% dose50% dose25-50% dose
Cefazolina100% dose, 12/12h50% dose, 12/12h50% dose, 24/24h
Cefuroxima100% dose50% dose25% dose
CeftriaxonaSem ajusteSem ajusteSem ajuste (máx. 2g/dia)
Cefotaxima100% dose50% dose25% dose
Ceftazidima100% dose, 12/12h50% dose, 12/12h50% dose, 24/24h
Cefepima100% dose, 12/12h50% dose, 24/24h25% dose, 24/24h

Neonatos

FármacoIdade/PesoDoseIntervalo
CefazolinaTodas as idades50 mg/kg/dia12/12h
Cefotaxima≤7 dias100 mg/kg/dia12/12h
>7 dias150 mg/kg/dia8/8h
Meningite ≤7 dias100-150 mg/kg/dia12/12h
Meningite >7 dias150-200 mg/kg/dia8/8h
Ceftazidima≤7 dias100 mg/kg/dia12/12h
>7 dias150 mg/kg/dia8/8h
CefepimaTodas as idades100 mg/kg/dia12/12h
Meningite/Sepse grave150 mg/kg/dia8/8h

Ceftriaxona em neonatos:

  • CONTRAINDICADA em menores de 28 dias (risco de deslocamento de bilirrubina)
  • NUNCA administrar com soluções contendo cálcio (precipitação fatal descrita)
  • Se necessário em >28 dias: usar com cautela, não misturar com cálcio

6. Principais Efeitos Colaterais e Cuidados Clínicos

6.1 Reações Adversas

Comuns (>1%)

  • Gastrointestinais: Diarreia (2-5%), náuseas, vômitos
  • Cutâneas: Exantema maculopapular (1-3%)
  • Locais: Flebite (IV), dor no local da injeção (IM)
  • Laboratoriais: Eosinofilia, elevação transitória de transaminases

Incomuns (0,1-1%)

  • Candidíase oral ou vaginal
  • Teste de Coombs direto positivo (sem hemólise)
  • Trombocitose (especialmente ceftriaxona)
  • Elevação de ureia/creatinina

Raras (<0,1%)

  • Reações de hipersensibilidade:

    • Anafilaxia
    • Síndrome de Stevens-Johnson/NET
    • Nefrite intersticial
    • Anemia hemolítica

  • Hematológicas:

    • Neutropenia (uso prolongado)
    • Trombocitopenia

  • Neurológicas:

    • Encefalopatia (especialmente cefepima em insuficiência renal)
    • Convulsões

  • Biliares (específico da ceftriaxona):

    • Pseudolitíase biliar (“lama biliar”) - geralmente assintomática e reversível
    • Incidência: 15-45% em crianças com uso prolongado

  • Colite pseudomembranosa: Associada a Clostridioides difficile

6.2 Alertas de Segurança Específicos

Reatividade cruzada com penicilinas:

  • Historicamente estimada em 10%; dados atuais sugerem 1-2%
  • Reação cruzada maior com cefalosporinas de 1ª geração (cadeia lateral similar à penicilina)
  • Pacientes com anafilaxia a penicilinas: evitar cefalosporinas ou realizar teste cutâneo
  • Pacientes com reações não graves a penicilinas: cefalosporinas geralmente seguras (observação)

Neurotoxicidade da cefepima:

  • Risco aumentado em: insuficiência renal, idosos, doses elevadas
  • Manifestações: confusão, mioclonias, convulsões, coma
  • Conduta: suspender cefepima, ajustar dose conforme função renal
  • Geralmente reversível em 24-72h

Ceftriaxona - cuidados específicos:

  • Neonatos: Contraindicada <28 dias; cautela até 41 semanas de idade corrigida
  • Incompatibilidade com cálcio: Não administrar com soluções contendo cálcio (Ringer lactato, NPT)
  • Pseudolitíase biliar: Mais comum com doses >80 mg/kg/dia e uso >10 dias
  • Hiperbilirrubinemia: Pode elevar bilirrubina por competição pela albumina

6.3 Contraindicações

  • Absolutas:

    • História de anafilaxia a qualquer cefalosporina
    • Ceftriaxona em neonatos <28 dias
    • Ceftriaxona com soluções contendo cálcio em neonatos

  • Relativas:

    • História de anafilaxia a penicilinas (avaliar risco-benefício)
    • Insuficiência renal grave sem ajuste de dose (especialmente cefepima)

6.4 Interações Medicamentosas Relevantes

InteraçãoCefalosporinaMecanismoConduta
AminoglicosídeosTodasNefrotoxicidade aditivaMonitorar função renal
FurosemidaTodasNefrotoxicidade aditivaMonitorar função renal
Cálcio IVCeftriaxonaPrecipitaçãoContraindicado em neonatos
AnticoagulantesTodasPossível aumento do INRMonitorar coagulação

6.5 Monitorização

Uso geral:

  • Função renal (especialmente com aminoglicosídeos)
  • Hemograma em uso prolongado (>2 semanas)
  • Sinais de colite (diarreia persistente)

Cefepima:

  • Função renal obrigatória
  • Sinais de neurotoxicidade (especialmente se clearance reduzido)

Ceftriaxona (uso prolongado):

  • Ultrassonografia abdominal se sintomas biliares
  • Função hepática

7. Conclusão

As cefalosporinas representam uma classe versátil e fundamental no arsenal terapêutico pediátrico. A compreensão das diferenças entre as gerações permite a seleção racional do antimicrobiano mais adequado para cada situação clínica.

Pontos-chave para a prática clínica:

  1. 1ª geração (cefalexina, cefazolina): Excelentes para infecções estafilocócicas (MSSA) e estreptocócicas; primeira escolha para infecções de pele e profilaxia cirúrgica.

  2. 2ª geração (cefuroxima): Opção intermediária com melhor cobertura de Haemophilus e Moraxella; útil em infecções respiratórias.

  3. 3ª geração:

    • Ceftriaxona/Cefotaxima: Pilares do tratamento de meningite, sepse e infecções graves por gram-negativos. Cefotaxima preferida em neonatos.
    • Ceftazidima: Reservada para infecções por Pseudomonas.

  4. 4ª geração (cefepima): Primeira escolha em neutropenia febril e infecções com risco de patógenos AmpC-positivos; atenção à neurotoxicidade em insuficiência renal.

  5. Ceftriaxona em neonatos: CONTRAINDICADA em <28 dias e NUNCA com soluções contendo cálcio.

  6. Resistência bacteriana: A emergência de ESBL limita progressivamente a utilidade das cefalosporinas em infecções hospitalares; vigilância epidemiológica local é essencial.

O uso criterioso das cefalosporinas, respeitando o espectro de cada geração e evitando uso desnecessário de gerações avançadas, contribui para preservar a eficácia desta classe essencial.

8. Referências

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  8. FREIFELD, A. G. et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, v. 52, n. 4, p. e56-e93, 2011. Disponível em: https://academic.oup.com/cid/article/52/4/e56/382256

Última atualização: Dezembro 2025